Rompiendo las reglas: descubriendo una vía molecular importante para controlar el envejecimiento

La investigación sobre la especie de nematodo C. elegans ha demostrado que las alteraciones en la transferencia de ARN entre células de diferentes tejidos pueden reducir la esperanza de vida.

Las células de diferentes tejidos interactúan compartiendo ARN Moléculas. Un estudio realizado por científicos de la Universidad Estadual de Campinas (Unicamp) en Brasil, utilizando nematodos Clasificar Caenorhabditis elegans descubrió que las interrupciones en este método de comunicación pueden provocar una reducción de la vida útil del organismo. El estudio fue publicado recientemente en la revista el gen. Los resultados contribuyen a una mejor comprensión del proceso de envejecimiento y las enfermedades asociadas.

«Investigaciones anteriores han demostrado que algunos tipos de ARN pueden transferirse de una célula a otra, a través de la comunicación entre tejidos, del tipo que ocurre con las proteínas y los metabolitos, por ejemplo. Se trata de un mecanismo de señalización entre órganos o células vecinas. Forma parte [of the physiopathology] dijo Marcelo Mori, autor correspondiente del artículo y profesor del Instituto de Biología (IB-Unicamp). «Lo que no estaba claro y ahora hemos logrado demostrarlo es que los cambios en el patrón de esta 'conversación' entre las moléculas de ARN pueden influir en el envejecimiento».

El estudio se realizó en el Centro de Investigación en Obesidad y Comorbilidades (OCRC) de la Unicamp, uno de los Centros de Investigación, Innovación y Divulgación (Cepid) financiados por la FAPESP. También fue financiado por un proyecto en el que Mori es el investigador principal.

«Este mecanismo de comunicación debe estar bien ajustado para dar al organismo una vida útil adecuada. En el estudio, descubrimos que si algún tejido aumenta su capacidad para absorber ciertos tipos de ARN del medio extracelular, termina «afectando la vida útil del organismo». organismo.»

Añadió que los investigadores han demostrado que la disminución de la esperanza de vida se debe no sólo a la interrupción de la comunicación basada en ARN entre tejidos del mismo organismo, sino también a una mayor capacidad de absorber ARN del medio ambiente, como las bacterias que se encuentran en los microorganismos. Como explican en el artículo, «Nuestros datos respaldan la idea de que la señalización sistémica del ARN debe estar estrictamente regulada, y el desequilibrio de este proceso conduce a una reducción de la esperanza de vida. A este fenómeno lo hemos denominado desregulación sistémica del ARN intracelular/extracelular». ).”

rompiendo las reglas

Murray explicó que la decisión de investigar el mecanismo de transferencia de ARN entre células se inspiró en el descubrimiento de la interferencia del ARN, por el que los científicos estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello ganaron el Premio Nobel de Fisiología y Medicina en 2006. Inyectaron el ácido bicatenario ARN C. elegans Para «silenciar» genes con gran precisión. «Descubrieron que el mecanismo de silenciamiento afectaba a genes de otros tejidos además de los tejidos en cuestión, y que se transmitía a las generaciones siguientes», dijo.

El descubrimiento de la interferencia del ARN ha aclarado los mecanismos detrás de la transferencia de ARN entre las células de un organismo y entre el organismo y el medio ambiente. También atribuyó una doctrina central a la biología molecular. Hasta entonces, se pensaba que la información contenida en el código genético sólo fluía de… ADN Al ARN, y de ahí a las proteínas, pero el trabajo de Fire y Craig reveló que el ARN bicatenario podría bloquear este flujo. El ARN mensajero es destruido por la interferencia del ARN, que silencia genes específicos sin cambiar la secuencia del ADN, lo que demuestra que el ARN también puede desempeñar una función reguladora en el genoma. Aunque el genoma humano contiene alrededor de 30.000 genes, sólo unos pocos se utilizan en cada célula para sintetizar proteínas. Una gran proporción de ellos desempeñan un papel regulador y afectan la expresión de otros genes.

El equilibrio lo es todo.

«Queríamos entender cómo este proceso podría interferir con importantes funciones fisiológicas asociadas con el envejecimiento. C. elegansLa transferencia de ARN entre células implica lo que se conoce como genes defectuosos por interferencia de ARN (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Observamos que el patrón de expresión genética asociado con esta vía en tejidos específicos cambiaba durante el envejecimiento. ARN mensajero que codifica la proteína SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]»Por ejemplo, aumentó en algunos tejidos y disminuyó en otros», dijo Morey.

Para aprender más sobre el papel del ARN en la señalización tisular, los investigadores realizaron experimentos en los que manipularon la expresión de la proteína SID-1 en líneas de tejido específicas. C. elegansComo las células nerviosas, los intestinos y los músculos, para cambiar su función.

«Descubrimos que los mutantes con SID-1 sin función eran tan saludables como los gusanos de tipo salvaje, mientras que la sobreexpresión de SID-1 en el intestino, los músculos o las neuronas acortaba la vida útil de los respectivos gusanos. También descubrimos que la esperanza de vida reducida era asociado con “Al sobreexpresar otras proteínas en la vía de transferencia de ARN, como SID-2 y SID-5”.

La desregulación puede ser la base de la distribución del ARN a los tejidos. “Para desregular la distribución del ARN en los gusanos, aumentamos la expresión de SID-1 en tejidos específicos [gut, muscles, and neurons] Se descubrió que dirigirlo a un órgano específico conducía a una disminución de la esperanza de vida.

«También demostramos que este defecto en la transferencia de ARN provocaba una pérdida de función en la vía que produce microARN». [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Es como si el mayor número de ARN transferidos a estos tejidos creara una especie de competencia en la que la producción de microARN fuera la perdedora. Investigaciones anteriores ya habían demostrado que la pérdida de función en la producción de microARN conducía a una disminución de la esperanza de vida.

El grupo de la Unicamp también investigó la transferencia de ARN exógeno (entre el ambiente externo y el organismo). Como en experimentos anteriores, la disminución de la esperanza de vida se asocia con la sobreexpresión de SID-2, que media la absorción de ARN en el intestino, y con la sobreproducción de ARN por parte de las bacterias de las que se alimentan los gusanos y que terminan en los microorganismos intestinales.

«Creemos que los gusanos pueden usar ARN exógeno para monitorear los microorganismos en el medio ambiente, pero pueden ocurrir efectos negativos cuando sus tejidos absorben cantidades excesivas», dijo Morey. «Cuando forzamos a las bacterias en el laboratorio a expresar más ARNds, la vida útil de los gusanos disminuyó. El exceso de transferencia de ARN interfiere con la homeostasis y la producción endógena de ARN, lo que acelera el proceso de envejecimiento».

Referencia: “La sobreexpresión tisular específica de componentes de interferencia de ARN sistémico limita la vida útil en C. elegans” por Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon- da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza y Marcelo A. Mori, 18 de noviembre de 2023, el gen.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

El estudio fue financiado por la Fundación de Investigación de Sao Paulo.